Factor de crecimiento vascular endotelial total y Doppler de las arterias uterinas en preeclampticas y embarazadas normotensas sanas(Total vascular endothelial growth factor and Doppler of uterine arteries in preeclamptic patients and healthy normotensive pregnant women)Eduardo Reyna-Villasmil1, Jorly Mejia-Montilla1, Joel Santos-Bolívar1, Duly Torres-Cepeda1, Yolimar Navarro-Briceño1, Nadia Reyna-Villasmil1, Ismael Suarez-Torres 1.1 Servicio de Obstetricia y Ginecología, Maternidad “Dr. Nerio Belloso”, Hospital “Dr. Urquinaona”, Maracaibo - Venezuela.[ARTÍCULO ORIGINAL]Recibido: 13 de Febrero de 2014. Aceptado: 28 de Mayo de 2014.ResumenEl objetivo de la investigación fue establecer las concentraciones de factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) total en preeclámpticas y embarazadas normotensas, y relacionar los valores de los hallazgos Doppler de las arterias uterinas con las concentraciones plasmáticas. Se seleccionaron 160 sujetos. Se incluyeron 47 preeclámpticas severas (grupo A), 33 preeclámpticas leves (grupo B) y un grupo control con edades similares a los grupos de estudio de 80 embarazadas sanas (grupo C). Las muestras de sangre para la determinación de VEGF total y las mediciones de los índices de pulsatilidad, índice de resistencia y relación de flujo sistólico / diastólica de las arterias uterinas se realizaron en todas las pacientes antes del parto e inmediatamente después del diagnóstico en las preeclámpticas. Las pacientes del grupo A y B presentaron concentraciones significativamente más elevadas de VEGF total que las embarazadas del grupo C (p < 0,05). Las mediciones del índice de pulsatilidad, índice de resistencia y relación de flujo sístole / diástole de las arterias uterinas mostraron valores significativamente más altos en ambos grupo de las preeclámpticas (p < 0,05). Al correlacionar las concentraciones de VEGF total plasmáticas con los valores de velocimetría Doppler de las arterias uterinas se observó que esta era significativa con los tres parámetros evaluados (p < 0,05). Se concluye que las preeclámpticas presentan concentraciones plasmáticas de VEGF total más altas que las embarazadas normotensas y existe correlación significativa entre las concentraciones plasmáticas y los parámetros de velocimetría Doppler de las arterias uterinas.Palabras claveFactor de crecimiento vascular endotelial; Ultrasonido Doppler; Flujo sanguíneo; Preeclampsia.AbstractThe objective of research was to establish total vascular endothelial growth factor (VEGF) concentrations in patients with preeclampsia and healthy normotensive pregnant women and to relate Doppler findings to serum concentrations. One hundred sixty patients were selected. Forty-seven severe preeclamptic patients (group A), 33 mild preeclamptic patients (group B) and 80 healthy pregnant women with a similar age to patients in study groups were selected as controls (group C). Blood samples for total VEGF and measurements of pulsatility index, resistance index and systolic/ diastolic blood flow ratio of uterine arteries were done in all patients before labor and immediately after diagnosis in the study group. Patients in group A and B showed higher total VEGF concentrations than group C (p < 0.05). Measurements of pulsatility index, resistance index and systolic/ diastolic blood flow ratio of uterine arteries were higher in both groups of preeclamptic patients (p < 0.05). When correlation of plasma total VEGF concentrations with Doppler velocimetry values, there were observed that it was significant with all three evaluated parameters (p < 0.05). It is concluded that preeclamptic patients showed higher plasma total VEGF concentrations than normotensive pregnant women and there is a significant correlation between plasma concentrations and parameters of Doppler velocimetry of uterine arteries.KeywordsVascular endothelial growth factor, Doppler ultrasound, Blood flow, Preeclampsia.IntroducciónLa vascularización placentaria incluye vasculogénesis, angiogénesis, pseudo-vasculogénesis con remodelación de las arterias espirales maternas (1). Estos cambios vasculares durante la implantación y la placentación son críticos para el éxito del embarazo, por lo que se considera que la insuficiencia vascular durante la placentación contribuye a diferentes patologías del embarazo (2).La preeclampsia es un desorden multisistémico exclusivo del embarazo en humanos y que está caracterizado por hipertensión y proteinuria después de las 20 semanas de embarazo. Es la principal causa de morbilidad y mortalidad materna y neonatal. La preeclampsia ocurre en dos etapas; la alteración de la segunda etapa conlleva a la implantación anormal de la placenta y alteración del flujo sanguíneo placentario, el cual induce la liberación de sustancias por la placenta hacia la circulación materna. A pesar de la investigación, la causa o causas de la preeclampsia son desconocidas (1).El proceso de placentación necesita un delicado balance de factores angiogénicos y anti-angiogénicos. Se considera que esta alteración entre los factores pro- y anti-angiogénicos en la preeclampsia contribuye a la vascularización placentaria anormal. Se ha demostrado que la hipoxia y las citoquinas también afectan la expresión de las proteínas angiogénicas. El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) juega un papel crucial en la vasculogénesis fisiológica y en la permeabilidad vascular y ha sido implicado en la patogénesis de la preeclampsia (1,2).Varios estudios han demostrado que las concentraciones de VEGF total circulantes están aumentadas en forma significativa en la preeclampsia (3,4). Sin embargo, otras investigaciones han demostrado que las concentraciones biológicamente activa están disminuidas y las concentraciones de la kinasa de tirosina soluble similar al FMS (también conocida como receptor 1 de VEGF o sFLT-1) están elevadas en las preeclámpticas (5). Sin embargo, el VEGF tiene muchas de las características importantes para el desarrollo de la preeclampsia, como la inducción de la permeabilidad vascular y promoción de la coagulación, dos hallazgos característicos de la preeclampsia (5,6). Más aún, en estudios de miografía, la incubación de arterias miometriales con VEGF produce una disminución de la relajación dependiente del endotelio que es similar a la reducción inducida por el plasma de las preeclámpticas (7).En la preeclampsia, la pseudo-vasculogénesis es defectuosa y se ha propuesto que la isquemia placentaria resultante activa la liberación de factores desconocidos derivados de la placenta. Se considera que esto produce la disfunción endotelial sistémica y por lo tanto contribuye a las alteraciones renales, cardiovasculares y neurologicas asociadas a la preeclampsia. Los altos valores de la velocimetría Doppler se correlacionan con la invasión trofoblástica anormal evaluada por las biopsias del lecho placentario (8) y la producción de elementos intradeciduales (9). Sin embargo, la velocimetría de las arterias uterinas, como prueba única, ha demostrado amplias variaciones en la capacidad de predicción de las complicaciones del embarazo, especialmente en las pacientes de bajo riesgo (10).Los estudios sobre los cambios en las concentraciones plasmáticas de VEGF total y la posible relación con la velocimetría Doppler son escasos y las posibles asociaciones no han sido confirmadas en forma consistente por lo que el objetivo de la investigación fue establecer las concentraciones de factor de crecimiento vascular endotelial en preeclámpticas y embarazadas normotensas, y comparar los valores de los parámetros de velocimetría Doppler de las arterias uterinas de acuerdo con las concentraciones plasmáticas del marcador.Materiales y MétodosEste estudio de casos y controles se realizó con embarazos de más de 32 semanas que acudieron a la emergencia obstétrica del Servicio de Obstetricia del Hospital Central “Dr. Urquinaona” de Maracaibo, Venezuela, de enero del 2006 a febrero del 2013, en aquellas pacientes que se obtuvieron las concentraciones plasmáticas de VEGF total y la velocimetría Doppler del flujo sanguíneo de las arterias uterinas. La investigación fue aprobada por el Comité de Ética e Investigación del hospital y se obtuvo consentimiento por escrito de todas las pacientes.Selección de pacientes22931381461745770077Se incluyeron 80 mujeres con preeclampsia, de las cuales 47 pacientes con preeclampsia severa (grupo A) y 33 pacientes con preeclampsia leve (grupo B). El grupo control fue seleccionado por tener edad e índice de masa corporal similar con los grupos en estudio y consistió en 80 embarazadas sanas (grupo C). Solo se incluyeron pacientes nulíparas.Se excluyó a las embarazadas con polihidramnios, hemorragia del tercer trimestre (desprendimiento prematuro de placenta, placenta previa), sospecha de restricción del crecimiento intrauterino del feto (circunferencia cefálica, circunferencia abdominal y longitud del fémur menor del percentil 10 de referencia con confirmación post-natal de peso menor al percentil 10 de referencia), síndrome de HELLP, alteraciones de la frecuencia cardiaca fetal, gestaciones múltiples, presencia de infección intrauterina o materna activa, enfermedad hipertensiva crónica (antes de las 20 semanas de embarazo), tratamiento con antihipertensivos, enfermedad cardiaca, hepática, renal o sistémica crónica, diabetes mellitus pre o gestacional, hábito tabáquico. También se excluyeron a las pacientes que se negaron a participar en la investigación.La preeclampsia leve se definió como la presión arterial sistólica de 140 mm de Hg o más o presión arterial diastólica de 90 mm de Hg o más confirmada por 6 o más horas de diferencia, mientras que la proteinuria se definió como 0,3 g o más de proteína en una muestra de 24 horas, o 1 a 2 cruces de proteinuria en un examen cualitativo después de las 20 semanas de gestación. La preeclampsia severa se definió si la presión arterial diastólica por encima de 110 mm de Hg o presión arterial sistólica de 160 mm de Hg o más, presencia de cefalea, alteraciones visuales, dolor abdominal, oliguria (menos de 500 mL/24 horas), hiperbilirrubinemia, elevación de las concentraciones séricas de creatinina (mayor de 1,1 mg/dl o el doble de las concentraciones de creatinina en ausencia de cualquier otra alteración renal), trombocitopenia (menos de 100.000/mm3) y elevación de las concentraciones de las transaminasas (dos veces por enzima de las concentraciones normales) después de las 20 semanas de gestación.Ultrasonido y Doppler de las arterias uterinasEn todas las pacientes se realizó el ultrasonido antes del uso de cualquier intervención. Se midieron el índice de pulsatilidad, el índice de resistencia y la relación del flujo sanguíneo sístole / diástole de las arterias uterinas. Las arterias uterinas fueron identificadas en una visualización longitudinal de las caras laterales del útero con la paciente reclinada y por vía abdominal. En esa posición se buscó la bifurcación de la arteria iliaca común. La medición se realizó en el punto donde la arteria uterina y la iliaca externa parecen cruzarse. En ese punto se midieron los parámetros de velocimetría Doppler de ambas arterias uterinas y se calculó el promedio de ambos vasos.left492481780078Determinacion de VEGF sericaLas muestras de sangre de la vena antecubital para la determinación de VEGF total se recolectaron en el momento de la realización de la evaluación Doppler en ambos grupos de pacientes y antes de cualquier intervención en las preeclámpticas. A todas las muestras se las dejó coagular a temperatura ambiente y se almacenaron a -70º C hasta el momento de procesarlas. Posteriormente, fueron centrifugadas a 1.000 rpm por 20 minutos y almacenadas con posterioridad a -70º C. Se utilizó una prueba de inmunoensayo ligado a enzima (ELISA) para la medición cuantitativa de VEGF total (R&D Systems, Minneapolis, EEUU). Todas las mediciones fueron hechas por duplicado y el promedio fue el resultado final. Los coeficientes de variación intra e inter-ensayo de 5% y 7%, respectivamente.Analisis estadísticos Los datos se presentan como valores promedios +/- desviación estándar. El análisis estadístico entre los grupos se realizó con la prueba de ANOVA con post prueba de Dunnett para comparar los datos sobre edad materna, edad gestacional, presión arterial sistólica y diastólica, concentraciones de VEGF total, índice de pulsatilidad, índice de resistencia y relación del flujo sanguíneo sístole / diástole de las arterias uterinas entre las preeclámpticas severas (grupo A), las preeclámpticas leves (grupo B) y las embarazadas controles (grupo C). Posteriormente, las concentraciones de VEGF total se dividieron por cuartiles (concentración baja, media, alta y muy alta) y se compararon los valores promedio de los parámetros de velocimetría Doppler de los cuartiles medio, alto y muy alto con el cuartil de concentraciones bajas utilizando la prueba de análisis de varianza con post-test de Dunett. Los coeficientes de correlación entre el factor y los valores promedio de los parámetros de velocimetría Doppler de las arterias uterinas se evaluaron mediante la prueba de Pearson. Se consideró p < 0,05 como estadísticamente significativa.ResultadosLas características de embarazadas de ambos grupos se muestran en la tabla 1. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la edad materna y la edad gestacional al momento de la evaluación entre los tres grupos de embarazadas (p = ns). Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la edad gestacional al momento de parto, promedio de presión arterial sistólica, presión arterial diastólica entre las pacientes del grupo A y del grupo B con las embarazadas del grupo control (p < 0,05).-1905-301625Tabla 1. Características generales de las preeclámpticas y controles normotensas sanas.GRUPO APreeclámpticasseveras (n = 47)GRUPO BPreeclámpticasleves(n = 33)GRUPO CControles(n = 80)Edad materna, años19,3 +/- 2,320,5 +/- 3,920,7 +/- 4,5Edad gestacional al momentode la evaluación, semanas33,7 +/- 2,533,8 +/- 2,534,0 +/- 2,1Edad gestacional al momentodel parto, semanas35,0 +/- 2,0*36,8 +/- 0,8*39,4 +/- 0,7Presión arterial sistólica,mm de Hg151,2 +/- 11,7*134,0 +/- 9,7*103,9 +/- 9,6Presión arterial diastólica,mm de Hg110,3 +/- 9,0*97,6 +/- 5,0*73,9 +/- 7,71Excreción urinaria deproteínas en 24 horas, n (%)47 (100)33 (100)0* p < 0,05 comparado con las normotensas sanas.00Tabla 1. Características generales de las preeclámpticas y controles normotensas sanas.GRUPO APreeclámpticasseveras (n = 47)GRUPO BPreeclámpticasleves(n = 33)GRUPO CControles(n = 80)Edad materna, años19,3 +/- 2,320,5 +/- 3,920,7 +/- 4,5Edad gestacional al momentode la evaluación, semanas33,7 +/- 2,533,8 +/- 2,534,0 +/- 2,1Edad gestacional al momentodel parto, semanas35,0 +/- 2,0*36,8 +/- 0,8*39,4 +/- 0,7Presión arterial sistólica,mm de Hg151,2 +/- 11,7*134,0 +/- 9,7*103,9 +/- 9,6Presión arterial diastólica,mm de Hg110,3 +/- 9,0*97,6 +/- 5,0*73,9 +/- 7,71Excreción urinaria deproteínas en 24 horas, n (%)47 (100)33 (100)0* p < 0,05 comparado con las normotensas sanas.En la tabla 2 se muestran las concentraciones plasmáticas de VEGF total y los valores de la velocimetría Doppler de los tres grupos. Las pacientes del grupo A (141,5 +/- 48,4 ng/mL) y del grupo B (62,8 +/- 22,8 ng/mL) presentaron concentraciones significativamente más elevadas de VEGF total que las mujeres del grupo C (22,1 +/- 3,99 ng/mL; p < 0,05). Las mediciones del índice de pulsatilidad, índice de resistencia y relación de flujo sístole / diástole de las arterias uterinas también demostraron valores significativamente más altos en las pacientes del grupo A y las pacientes del grupo B comparado con las embarazadas del grupo C (p < 0,05).Al correlacionar las concentraciones de VEGF total plasmáticas con los valores de velocimetría Doppler de las arterias uterinas se observó que esta era moderada, positiva y significativa con los valores del índice de pulsatilidad (r = 0,554; p < 0,05), con el índice de resistencia (r = 0,453; p < 0,05) y con la relación de flujo sístole / diástole (r = 0,447; p < 0,05).Los valores promedio de los diferentes parámetros de velocimetría Doppler por cada cuartil de concentración de VEGF total se muestran en la tabla 3. Los valores promedio del índice de pulsatilidad, índice de resistencia y relación de flujo sanguíneo sístole / diástole fueron significativamente más altos en los grupos con concentraciones altas y muy altas de VEGF total al compararlas con aquellas pacientes con concentraciones bajas (p < 0,05). No se encontraron diferencias significativas con en el grupo de concentraciones moderadas al compararlo con el grupo de concentraciones bajas (p = ns).DiscusiónLos resultados de esta investigación demuestran que las preeclámpticas tienen concentraciones de VEGF total más altas que las embarazadas normotensas sanas y las pacientes con altas concentraciones de VEGF total tienen mayores alteraciones ecográficas Doppler del flujo sanguíneo de las arterias uterinas.El embarazo requiere de un balance entre las proteínas pro- y anti-angiogénicas producidas por la placenta. En las fases iniciales del embarazo dominan los factores pro-angiogénicos, como el VEGF y factor de crecimiento placentario (PIGF), mientras que en las fases finales del embarazos los factores anti-angiogénicos, como sFLT-1 y endoglinas, son mayores, posiblemente en preparación para el parto (4,7).right1518640790079La alteración del balance de las concentraciones de proteínas angiogénicas o de la interacción con los receptores podría estar involucrada en la patogénesis de varias enfermedades en las cuales la disfunción endotelial es un factor contribuyente, como en pacientes con diferentes tipos de cáncer o endometriosis (11). Los hallazgos de esta investigación sugieren que el aumento de las concentraciones del VEGF total puede estar asociado a los mecanismos moleculares en el desarrollo anormal de la placenta y puede ser un factor importante involucrado en la patogénesis de la preeclampsia y sus complicaciones. Por otra parte, un estudio histoquímico demostró que las concentraciones de VEGF eran significativamente superiores en las biopsias placentarias de las preeclámpticas que en los controles normotensas (12), mientras que otros estudios no mostraron diferencias en la expresión y concentraciones de ARNm del VEGF en las placentas de las preeclámpticas y las normotensas (13). Se ha postulado que estas variaciones pueden ser debidas a las diferentes técnicas usadas para la determinación o a los diferentes grupos etarios. El VEGF aumenta la permeabilidad vascular a través de la producción de óxido nítrico y prostaciclina en las células endoteliales (14). Además, produce vasodilatación acompañado de hipotensión y taquicardia a través de mecanismos dependientes del óxido nítrico (15). left2572639800080-30480-3056890Tabla 2. Concentraciones de factor de crecimiento vascular endotelial y determinaciones hemodinámicas doppler de la arteria uterina de las preeclámpticas y controles normotensas sanas.GRUPO APreeclámpticasseveras (n = 47)GRUPO BPreeclámpticasleves(n = 33)GRUPO CControles(n = 80)Factor de crecimiento vascular endotelial, ng/mL141,5 +/- 48,4*62,8 +/- 22,8*22,1 +/- 3,99Arteria uterinaÍndice de pulsatilidad 1,119 +/- 0,021*1,099 +/- 0,017*0,850 +/- 0,056Índice de resistencia 0,627 +/- 0,060*0,621 +/- 0,061*0,499 +/- 0,052Relación de flujo sístole / diástole2,731 +/- 0,308*2,648 +/- 0,294*2,157 +/- 0,210* p < 0,05 comparado con las normotensas sanas.00Tabla 2. Concentraciones de factor de crecimiento vascular endotelial y determinaciones hemodinámicas doppler de la arteria uterina de las preeclámpticas y controles normotensas sanas.GRUPO APreeclámpticasseveras (n = 47)GRUPO BPreeclámpticasleves(n = 33)GRUPO CControles(n = 80)Factor de crecimiento vascular endotelial, ng/mL141,5 +/- 48,4*62,8 +/- 22,8*22,1 +/- 3,99Arteria uterinaÍndice de pulsatilidad 1,119 +/- 0,021*1,099 +/- 0,017*0,850 +/- 0,056Índice de resistencia 0,627 +/- 0,060*0,621 +/- 0,061*0,499 +/- 0,052Relación de flujo sístole / diástole2,731 +/- 0,308*2,648 +/- 0,294*2,157 +/- 0,210* p < 0,05 comparado con las normotensas sanas.En los últimos años se han realizado intentos para medir las concentraciones de VEGF total en la preeclampsia, con resultados contradictorios. Hunter y col. (16) usando una prueba de ELISA de inmunofluorescencia demostraron la elevación en algunas preeclámpticas mientras que en las embarazadas normotensas y en los controles no embarazados las concentraciones no fueron detectables. Otros investigadores (3,17) también demostraron concentraciones elevadas en las preeclámpticas con el uso de un inmunoensayo enzimático competitivo. Sin embargo, Reuvekamp y col. (18) usando una prueba de ELISA comercial encontraron que las concentraciones disminuían en la preeclampsia y en las embarazadas sanas comparadas con los controles no embarazados. El hallazgo de ausencia de elevación en el embarazo es sorprendente debido a que es un elemento clave en la embriogénesis y formación placentaria. La unión del VEGF total a las proteínas puede causas este problema en todas las pruebas utilizadas, incluyendo la utilizada en esta investigación. Sin embargo, a diferencia de los resultados de informes previos (16,18), Belgore y col. (19) desarrollaron un inmunoensayo con anticuerpos policlonales para el VEGF, el cual puede solucionar los problemas potenciales del ELISA para la detección de la VEGF unida en el embarazo. Es conocido que existen dos fuentes principales del factor de crecimiento vascular endotelial. Uno es las plaquetas quienes toman el factor y lo liberan para su activación tanto in vivo como in vitro; la otra fuente es la proteína plasmática, conocida como alfa2-macroglobulina y el sFLT-1. La proteína sFLT-1 es una variante del receptor de VEGF; el sFLT-1 carece de dominios transmembrana y citoplasmativo y actúa como un potente antagonista de las proteínas angiogénicas (20). La producción placentaria de sFLT-1 esta aumentada en la preeclampsia. Este actúa adhiriéndose a los dominios de los receptores del PIGF y de VEGF, evitando su interacción con los receptores en la superficie de las células endoteliales (5).Las concentraciones circulantes de SFLT1 y VEGF total están aumentadas y las concentraciones de PIGF y VEGF libre están disminuidas durante la fase activa y varias semanas antes de la aparición de los síntomas (1). Existen reportes sobre el aumento de la concentración del ARNm de la sFLT-1 en la preeclampsia, lo que lleva a un incremento en las concentraciones sistémicas del sFLT-1 que posteriormente disminuye después del parto (5). También se demostró que el incremento de las concentraciones circulantes de sFLT-1puede ser la causa de la disfunción endotelial in vitro que puede ser revertido por la administración exógena de PIGF y VEGF (5). Por lo tanto, se ha sugerido un papel del bloqueo de la acción de la VEGF en la fisiopatología de la preeclampsia. El uso de compuestos antagonistas del VEGF puede inducir hipertensión y proteinuria en animales y humanos no embarazados incluidos en estudios de anti-angiogénicos.-12065-2037715Tabla 3. Valores promedio de la velocimetria doppler de la arteria uterina de acuerdo a la concentracion de factor de crecimiento vascular endotelial por cuartiles.Concentracionesbajas(n = 40)Concentraciones medias(n = 40)Concentracionesaltas(n = 40)Concentraciones muy altas(n = 40)Factor de crecimiento vascular endotelial, ng/ml18,3 -/- 2,525,0 +/- 1,8*60,2 +/- 21,9*143,9 +/- 24,0*Intervalo de las concentraciones de factor de crecimiento vascular endotelial, ng/ml12,1 – 21,922,2 – 28,329,1 – 98,999,3 – 238,4Índice de pulsatilidad de la arteria uterina0,871 +/- 0,0860,873 +/- 0,0991,093 +/- 0,068*1,094 +/- 0, 071*Índice de resistencia de la arteria uterina0,492 +/- 0,0610,506+/- 0,0630,609 +/- 0,062*0,632 +/- 0,068*Relación sístole / diástole de la arteria uterina2,233 +/- 0,2172,235 +/- 0,2822,726 +/- 0,328*2,729 +/- 0,259** p < 0,05 comparado con el grupo de concentraciones bajas00Tabla 3. Valores promedio de la velocimetria doppler de la arteria uterina de acuerdo a la concentracion de factor de crecimiento vascular endotelial por cuartiles.Concentracionesbajas(n = 40)Concentraciones medias(n = 40)Concentracionesaltas(n = 40)Concentraciones muy altas(n = 40)Factor de crecimiento vascular endotelial, ng/ml18,3 -/- 2,525,0 +/- 1,8*60,2 +/- 21,9*143,9 +/- 24,0*Intervalo de las concentraciones de factor de crecimiento vascular endotelial, ng/ml12,1 – 21,922,2 – 28,329,1 – 98,999,3 – 238,4Índice de pulsatilidad de la arteria uterina0,871 +/- 0,0860,873 +/- 0,0991,093 +/- 0,068*1,094 +/- 0, 071*Índice de resistencia de la arteria uterina0,492 +/- 0,0610,506+/- 0,0630,609 +/- 0,062*0,632 +/- 0,068*Relación sístole / diástole de la arteria uterina2,233 +/- 0,2172,235 +/- 0,2822,726 +/- 0,328*2,729 +/- 0,259** p < 0,05 comparado con el grupo de concentraciones bajasExiste evidencia que indica que el Doppler de la arteria uterina y las muestras placentarias patológicas de invasión trofoblástica anormal es un proceso que continúa desde el comienzo del embarazo (9,21). Los hallazgos de incrementos en los parámetros Doppler de la arteria uterina en las preeclámpticas encontradas en esta investigación son apoyados por investigaciones previas (22). Estos resultados apoyan el concepto de hipoperfusión relativa de la placenta en las preeclámpticas, aunque las mediciones directas de oxígeno en la placenta son necesarias para confirmar la hipoxia (23). Los mecanismos que pueden actuar en el incremento de la resistencia del flujo sanguíneo uterino incluyen vasoconstricción sistémica e hipertensión, los cuales pueden incrementar la presión de perfusión de la circulación úteroplacentaria a corto plazo, e incrementa las concentraciones del factor de crecimiento vascular endotelial, lo cual puede llevar a un aumento de la vasculogénesis e incremento del flujo sanguíneo como una respuesta de compensación crónica. Se ha demostrado que la hipoxia incrementa la producción del VEGF (24). El incremento de la resistencia de la arteria uterina, que es un hallazgo característico de la preeclampsia, puede producir hipoxia placentaria y puede estar asociado al incremento de las concentraciones. right1844472810081Los hallazgos de esta investigación también demuestran una asociación entre los índices de resistencia y las concentraciones plasmáticas del factor de crecimiento vascular endotelial. Esta relación sugiere que en la preeclampsia el aumento en las concentraciones del factor ocurre como un mecanismo compensatorio potencial a la insuficiencia placentaria. Esto aporta evidencia a la hipótesis que la disminución del flujo, la hipoperfusión relativa y la hipoxia del lecho úteroplacentario lleva a un incremento en las concentraciones del factor de crecimiento vascular endotelial, el cual puede promover la vasculogénesis en un intento de incrementar el flujo sanguíneo uteroplacentario (25).Los hallazgos de esta investigación demuestran que las preeclámpticas presentan concentraciones plasmáticas de factor de crecimiento vascular endotelial total más altas que las embarazadas normotensas y existe una correlación significativa entre las concentraciones plasmáticas y los parámetros de velocimetría Doppler de las arterias uterinas.Referencias1. Levine RJ, Maynard SE, Qian C, Lim KH, England LJ, Yu KF, Schisterman EF, Thadhani R, Sachs BP, Epstein FH, Sibai BM, Sukhatme VP, Karumanchi SA. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med. 2004; 350: 672-83. [PubMed] [Google scholar]2. Romero R, Nien JK, Espinoza J, Todem D, Fu W, Chung H, Kusanovic JP, Gotsch F, Erez O, Mazaki-Tovi S, Gomez R, Edwin S, Chaiworapongsa T, Levine RJ, Karumanchi SA. A longitudinal study of angiogenic (placental growth factor) and anti-angiogenic (soluble endoglin and soluble vascular endothelial growth factor receptor-1) factors in normal pregnancy and patients destined to develop preeclampsia and deliver a small for gestational age neonate. J Matern Fetal Neonatal Med. 2008; 21: 9-23. [PubMed] [Google scholar]3. Bosio PM, Wheeler T, Anthony F, Conroy R, O'herlihy C, McKenna P. Maternal plasma vascular endothelial growth factor concentrations in normal and hypertensive pregnancies and their relationship to peripheral vascular resistance. Am J Obstet Gynecol. 2001; 184: 146-52. [PubMed] [Google scholar]4. Lee ES, Oh MJ, Jung JW, Lim JE, Seol HJ, Lee KJ, Kim HJ. The levels of circulating vascular endothelial growth factor and soluble Flt-1 in pregnancies complicated by preeclampsia. J Korean Med Sci. 2007; 22: 94-8. [PubMed] [Google scholar]5621011531608200825. Maynard SE, Min JY, Merchan J, Lim KH, Li J, Mondal S, Libermann TA, Morgan JP, Sellke FW, Stillman IE, Epstein FH, Sukhatme VP, Karumanchi SA. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest. 2003; 111: 649-58. [PubMed] [Google scholar]6. Jelkmann W. Pitfalls in the measurement of circulating vascular endothelial growth factor. Clin Chem. 2001; 47: 617-23. [PubMed] [Google scholar]7. Brockelsby J, Hayman R, Ahmed A, Warren A, Johnson I, Baker P. VEGF via VEGF receptor-1 (Flt-1) mimics preeclamptic plasma in inhibiting uterine blood vessel relaxation in pregnancy: implications in the pathogenesis of preeclampsia. Lab Invest. 1999; 79: 1101-11. [PubMed] [Google scholar]8. Madazli R, Somunkiran A, Calay Z, Ilvan S, Aksu MF. Histomorphology of the placenta and the placental bed of growth restricted foetuses and correlation with the Doppler velocimetries of the uterine and umbilical arteries. Placenta. 2003; 24: 510-6. [PubMed] [Google scholar]9. Guzin K, Tomruk S, Tuncay YA, Naki M, Sezginsoy S, Zemheri E, Yucel N, Kanadikirik F. The relation of increased uterine artery blood flow resistance and impaired trophoblast invasion in pre-eclamptic pregnancies. Arch Gynecol Obstet. 2005;272:283-8. [PubMed] [Google scholar]10. Li H, Gudnason H, Olofsson P, Dubiel M, Gudmundsson S. Increased uterine artery vascular impedance is related to adverse outcome of pregnancy but is present in only one-third of late third-trimester pre-eclamptic women. Ultrasound Obstet Gynecol. 2005; 25: 459-63. [PubMed] [Google scholar]11. Pupo-Nogueira A, de Oliveira RM, Petta CA, Podgaec S, Dias JA, Abrao MS. Vascular endothelial growth factor concentrations in the serum and peritoneal fluid of women with endometriosis. Int J Gynaecol Obstet. 2007;99:33-7. [PubMed] [Google scholar]12. Akercan F, Cirpan T, Terek MC, Ozcakir HT, Giray G, Sagol S, Karadadas N. The immunohistochemical evaluation of VEGF in placenta biopsies of pregnancies complicated by preeclampsia. Arch Gynecol Obstet. 2008; 277: 109-14. [PubMed] [Google scholar]13. Sgambati E, Marini M, Zappoli Thyrion GD, Parretti E, Mello G, Orlando C, Simi L, Tricarico C, Gheri G, Brizzi E. VEGF expression in the placenta from pregnancies complicated by hypertensive disorders. BJOG. 2004; 111: 564-70. [PubMed] [Google scholar]14. Murohara T, Horowitz JR, Silver M, Tsurumi Y, Chen D, Sullivan A, Isner JM. Vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor enhances vascular permeability via nitric oxide and prostacyclin. Circulation. 1998;97:99-107. [PubMed] [Google scholar]15. Tilton RG, Chang KC, LeJeune WS, Stephan CC, Brock TA, Williamson JR. Role for nitric oxide in the hyperpermeability and hemodynamic changes induced by intravenous VEGF. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999; 40: 689-96. [PubMed] [Google scholar]16. Hunter A, Aitkenhead M, Caldwell C, McCracken G, Wilson D, McClure N. Serum levels of vascular endothelial growth factor in preeclamptic and normotensive pregnancy. Hypertension. 2000;36:965-9. [PubMed] [Google scholar]17. Sharkey AM, Cooper JC, Balmforth JR, McLaren J, Clark DE, Charnock-Jones DS, Morris NH, Smith SK. Maternal plasma levels of vascular endothelial growth factor in normotensive pregnancies and in pregnancies complicated by pre-eclampsia. Eur J Clin Invest. 1996; 26: 1182-5. [PubMed] [Google scholar]18. Reuvekamp A, Velsing-Aarts FV, Poulina IE, Capello JJ, Duits AJ. Selective deficit of angiogenic growth factors characterises pregnancies complicated by pre-eclampsia. Br J Obstet Gynaecol. 1999;106:1019-22. [PubMed] [Google scholar]19. Belgore FM, Blann AD, Lip GY. Measurement of free and complexed soluble vascular endothelial growth factor receptor, Flt-1, in fluid samples: development and application of two new immunoassays. Clin Sci (Lond). 2001;100:567-75. [PubMed] [Google scholar]20. Ferrara N, Gerber HP. The role of vascular endothelial growth factor in angiogenesis. Acta Haematol. 2001; 106: 148-56. [PubMed] [Google scholar]21. Hafner E, Metzenbauer M, Höfinger D, Stonek F, Schuchter K, Waldhör T, Philipp K. Comparison between three-dimensional placental volume at 12 weeks and uterine artery impedance/notching at 22 weeks in screening for pregnancy-induced hypertension, pre-eclampsia and fetal growth restriction in a low-risk population. Ultrasound Obstet Gynecol. 2006;27:652-7. [PubMed] [Google scholar]22. Parretti E, Mealli F, Magrini A, Cioni R, Mecacci F, La Torre P, Periti E, Scarselli G, Mello G. Cross-sectional and longitudinal evaluation of uterine artery Doppler velocimetry for the prediction of pre-eclampsia in normotensive women with specific risk factors. Ultrasound Obstet Gynecol. 2003; 22: 160-5. [PubMed] [Google scholar]23. Ranheim T, Staff AC, Henriksen T. VEGF mRNA is unaltered in decidual and placental tissues in preeclampsia at delivery. Acta Obstet Gynecol Scand. 2001;80:93-8. [PubMed] [Google scholar]24. Ankoma-Sey V, Wang Y, Dai Z. Hypoxic stimulation of vascular endothelial growth factor expression in activated rat hepatic stellate cells. Hepatology. 2000; 31: 141-8. [PubMed] [Google scholar]25. Simmons LA, Hennessy A, Gillin AG, Jeremy RW. Uteroplacental blood flow and placental vascular endothelial growth factor in normotensive and pre-eclamptic pregnancy. BJOG. 2000;107:678-85. [PubMed] [Google scholar]Como citar éste artículo: Reyna-Villasmil E, Mejia-Montilla J, Santos-Bolívar J, Torres-Cepeda D, Navarro-Briceño Y, Reyna-Villasmil N, Suarez-Torres I. Factor de crecimiento vascular endotelial total y Doppler de las arterias uterinas en preeclampticas y embarazadas normotensas sanas. Avan Biomed 2014; 3: 76-83. 56197504578655830083 Autor de correspondencia: Dr. Eduardo Reyna-Villasmil, Hospital Central “Dr. Urquinaona” Final Av. El Milagro.Maracaibo, Estado Zulia. VENEZUELA.Teléfono: 584162605233. Correo electronico sippenbauch@gmail.com Avances en BiomedicinaPublicación Oficial del Instituto de Inmunología ClínicaMérida-VenezuelaVolumen 3(2), May-Agos 2014, p 76-83Copyright: © ULA 2014Depósito Legal: PPI201102ME3935ISSN: 2244-7881-273052921000Avan Biomed. 2014; 3(2): 76-83.2014; 3(2): 76-83. Avan Biomed.VEGF y doppler en preeclampticas. Reyna-Villasmil Ey col.Reyna-Villasmil Ey col. VEGF y doppler en preeclampticas. iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAFkAAACCCAYAAAAt8mRDAAAAAXNSR0IArs4c6QAAAAlwSFlzAAAO xAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAAC3fSURBVHhe 7Z0FfNXl98fPxjZghDQIKJ2CKCEpaRCSAoqklHSDKBiUikjaSIkiCCKpIjoQ6ZJGRbobiQ3W//N+ 7r7j7u5uuzXU/+t39DK4+8bz/XzPc/o5T0BsbOxa+R+lKgIBevXaqXqH/11cAPl/lMoI/KdAvnLl ivTs2VM2bNggRYoUkUqVKpm/d+jQQfr06ZPKUHl++f8UyNmzZ5cPP/xQcuXKJc8884xMmjRJRowY IX379pV69epJqVKlPEciFc/8T4EMDqqoDRx58uQxP6tWrWp+Xrp0KR7kzZs2ydBhw2T9+vXi5+eX ivC5dun/HMgxMTHmydKkSSOHDh2S9u3bS+PGjaVmzZrxT3xfliwSHBz8rwCYQf3rQIZTL168KLlz 53bKJjdv3jTfX7t6TZYuXSoRERHy6KOPxh/7999/G4ARK/8W+teAfP36dbmuABUrXtwA984778jL L7+cCCdAhGrXqS3NmjWTpk2bSsmSJeXMmTMyY8YMowjh7Icfflj27Nnzr8D5XwHysWPHpHDhwlK+ fHkJDw8XFNy4ceOSBTmLigQIJQh9t3Kl+VmuXDnz8y09H2JmLFmyRI4fPy5NmjSRokWL3nPg/xUg 792718jP06dPGwDmzp1rrIdTp07JAw88kAAUjoWOHztu3KiFCxeaf/fr39/8/PTTT8Xf318a6fnI 7woVKhiOnvfll/LBBx/II488Ip06dbqnQP8jII8ePVpmzZol586dk40bN5op/+6778owtQig2rUV PSXs36lTp5qpD23dskXCwsLkzTfflK3btsqJkyfk5MmT8qUC2LZtWzl48KBMnDhRsmbNao4/fPiw 7N69W3r16iVtXnhB8ubNJw0bNfz/DzIWwQ8//CBbFLBatWpJpkyZDCBdu3aVoUOHGmcDoLB52zzf RgoUKBDPdZWrVBE+SdFZlcvDhg6TkDUhguzmBQQGBsYrwXbt2xl5D0VFRQnOTVIK1pesfs85mem+ Y8cO+fbbb+XPP/80zzJk8BB548035L7MmSVbtmySNm1aw5UW3bp1y4gSbGEU5J07dyQ6OtoAmD59 enMOsrl2nTryxJNPyqjRo8ypVfWFWHb1F198Ya5hyeTbt28bW5tjNm3e7EtME13rnoP8+OOPGy5a puYXNu6qVavk/IXzkjFjRvlbAbQHFln6xx9/yI0bN4ycBTCA5SXwk+8BnOtZTgecWbp0aSlbtqxk 0GseOXJEWrVqZWYPIgXRwnWee+45c6uHVVHWrVtXPv74YylRokSqgH3PQQYETLPx48dLZuVcrAqA sIhp/uuvvxp5CrA5cuSQatWqSf78+Q23Aq4jIQKQ73DqX3/9JWvXrpV169YZS4OXumjRovhT8ALn z59vQEe2v/HGG8Y9r6Icfe3atf8eyJ07d5bly5bLX4f/ildGPAU2cH+1BrBtK1asaB4MSyAkJET2 799vwMUqwKSzZHZyTx8UFGRkN5/q1avL1atXZfv27fLbb78J4qlGjRrxDgsiB65lFgEwM2Xw4MGS VU1C9AG299NPP+1TsFONkwFr1KhRxqSCY/LmzSu9e/eOH/z9998vfCDAxntj2sN9KETcZk8JGQ1Q XOenn36SX375xcj4li1bSosWLWTP7j1SqHAhOXf+nFGwzKirysVX1YvMnj1bvBz39P6O56UayCgo pqrloRlFpMEcuNOeNqvS2bp1q3lQTDkcEV9RunTpjPeHGFmxYoVMnz7d3OPhcg/L2bNnJX++/EZx 4sajSGvVqikBXrzcpMbtc5CZ9sg25GjHjh0lVC2Dka+9ZhQTU9cCGeXz/fffy9GjR42SIlSZWoQ8 7969u5ktfOBwZsyt0FsyYMAAQdzg/DD7sN99TT4FGcDKPWwb/HQVE1OmTJGV6u6i5OCWb775Jl7+ YsLBTXXU7ALk1CbEz7PPPmuUKkoR9/2xxx6TTz75xMjsTRoeffvtt+XFF1804gLLBte9YMGCXg/N pyDXVg65eeumFCpYSLop5wAsHIL2RxZCPMDixYvlwoULZioXKlTI64dw5wKERInS4WkylsqVKxvQ Gcvw4cONLU7ACeXJy3/qqafkvffec+cWiY71GcjItFMq+15Q9/XY8WPmRtu2bTNpIgtgvoOzLYDt vTmvnsLNky2LBu7FesGuxqQD9AcffNBYOu+//748//zz0q5dO4mMjHRqOrp6W5+BzHQcMmSIeeuh oaFSWrX2uxMmGIViEUruxIkTxvj/pwC2xgLQxEHWrFljlC32O14gzg0Kslu3bsZCWb16tdfWhtcg I9vwqOBgZC8AY4f++OOP8vPPP8cDjPzFdiXADucgQjaoYwBVVNmYOS6G4Sp3+OI4RAfiAV1BEAkx 8qhG6YivQMuXL5dXXnnFKEZvyGuQ66riKqlcW1GdB5wIptlHH32UYExMN0KSeGyYdRAy7/PVWyVH nrySPjiDmndJB368ecCUzsX5wJYnvIo1tFkDV5h5gM5zYPXA1fny5ZPXX3/dPCP0iTJSc9UzrgSY vAKZ6XZd4wczZ85MIBJI1RNfsAiA+Tfcbk8l1YzKV7CYjB7VV7KqAxEbHRX3az/Jled+E+ZMbULM EVL97LPPjA7B4iCeAiGTv/76axPTHjRokNR/ur6s/mm1+f0QjRgOVvHIzE2JvAKZaXTgwAHz5seO HWuiYc2VMy5dvhx/X9xW7Ga8LUdKmyZA0upDhvoFS99RH0tkRKQeEiuxMbHSuVapewIyYyI4he2M zkCcER8BPABGpGB9QASQGtRvIKt+XGVEyJzZc1LC1/zeK5ADAgKM4kCRIb+st2/dGTHBW8dMs1L4 9qPKlC6N3BccIIEB/pI5XYDEpk0jiq/CbLC+pwS4O3fuNFE6bGVLLAAwVgdJBUw8vh+uAa63Nf7i KnkEMiYOqRziEXAoETOSmBjuL730Uvy9MYt443C6M8qeIUByZwqUdEH+kidTOolWYGMUXa6v/Ozq M/jkODxSxAMeH5G8YsWKGcsCMQEDESmsocGnBcrdyGeIcVovI7lBeAQyoUGyGBA3xOTh34gLiwi0 kyBNzl2+L8BPsqXzl3QBaSRXZuVkQIaT+eMfIGxmgvpYRYD8pCYARo8abWIfJGNRkpikIfr7ek88 YcQMASZmgM9BhmsRBSg8wG3UqJEZHBxgEV4dJlGZMmWSvL9iLKjHAOWiTKq0LWj/IYzNOPHwqNkg PUaMmVRWBw2LAjBEbLpNmzYmqAWnW8lfn4JMUAdF9qcqNEQD5k1btRrsi0nIWPCxBpY8U9rKqPjT KqjyZWHVlSuX1T7fpu5+mDygs65ipQoSEJC03YvSQz4TiwZkxF0Zda9hGpwtSgv4jtg3NrQr5La4 IAhETIIbw8HT1Mx6WRVCNrsQJVMLk80xne84IDjXyF79/65feBdsVx4gqWOWL1smI0aOkDunD0jO jCKnLorcn1PkyCWRSnUbyexZ0zWendfp6UQQd+3aZbiV2Eb3bt0ld57cZmbiB7hbQeo2yA0bNjRG O9WU3PC7775LMGWwneFiXkBKFK5lbaH6iVQFch3rDW5WNmZQnkrlY8eOSqfOXSX88FppVFxkyxWR Kpq6u6NxqCuaQqxWWOT6te8kb74HZcWyxfJM48RKGW5+6KGHDNCAnCt3LpOpIQFMYgHHBZ3DDKbu LiVyG2RyctC0adNMGom4rKVt+Z5MBIO0jktuAH+HR8vlsCi5HRUjF2/aUPb395MA/1jxcxNlRFht NSUvH9ottRXcHFpJEKrZ//NhIpuPitxUn6GKfn/knEgp/V25zNHyQssWsn3vfrV/E5fcYh///vvv RnljghK1IxFhVS7lzJnTODBYUM7MU/vndhlkgif33XefsSAIgHfr2s0UmDAQi1CGyCy8Jlfo+u1o uaogR0Qp2KHhNpCVk/39VAu6IZh5eMbVq4ZI5moi4eo4Tv7FT5o2f1YGvVNXciggt++Ey5JlK2Tt pq+lnPJJVhUhPSpphVHFynLr5o1Ew0XcETjCD+jSpYsRf9SGYLLhpGC6MmspvMGETY5cBhmz5jXN cMybN0/GjBljPtzQPspGYAUutmqGUwL6VkS03LodpeIiVm6BTJwjAtDu1BXXrlVDXmus5p9Ohmj9 TN8apHrjlOTMaauTs4iSgEOH3pSyJUtJc80T6MyX/IE3ZdHC+dKqdZtEw0U08rwEs1B2zFjkteW9 Dhww0HB3SuQyyFTj4ONzA5wOCgKt8ilugldEwtLeVk7p5pHqfUSoPPbzC5CAwHTmGvHgxhV7p3QN 3N8zh/dLep3xUToZtmh1QZOmzRMBbF2nePGSsmHrdhn4XCW5rPg0qyTSu98gpyAzc5mdmGokH159 9dUEonHsuLEyesxoc2nGjndolZi5LS64ALFVDHRCg/zkYqTULbKqetzJ1cXi2aniO7Rrs4zs2ISh 6sfPSIrCRVyrvty7d4889lAmSZfBT0J23ZRDN2Jlw5TkA0uVKlWUA1czSffHbkqgJsVvJlFvwUwl 7kx8BiLZi8WxaOEifSmt9EXmlEEDB0nffn3NrCaVBg72wTHOc4mTkTlckJgwXg4FfRjl+PkWoXm5 uFXKmhIH8vsgNYmCMmSQka8O13IB9xfWMI0b1K8vUweWlfNnzkr67BHybLN+LoUf3xn/rhxc2FOO qSJM7x+epIuMVUHRIll3lB5io+zDZWXkyJEye/Zsg8n0z6Yba4N/OwLsMsjIXypvAJvQ4L59+xJg CKdj7lh1FK4AjOwe3bWlvvlwmfnZp66ckuiYevXqyIpZveXowX0yYoauE1F7nWSoK/SUusXjtYi0 0oMaGsiiJp5yIHawI1EyQIwCUYhzhVy2jsOCoraEFBWUVEmuS5w8aeIkyXxfZiOXeFuOJgsDhAgX ukpo7sLFisvjTZ4zNWqe0JgxWij+yjCJivaXpSuW6/hU+7lIl65ckiK6tqeI1tfsuSBJ5vDQEege K1sC6JQ1UMdBgAw6cGB/sndNEWQyGEOHDTWyqbpqVrh1m8qlSnZmGhwOZ7ojKhhVpowZNFBv7+u5 iFDcYeiFTZu3uXdS3NEjRoyUNHrrTSpuz93QcKuTGjvrwiQhkMs4IoR3EZUAjBhZpp7lhHcnSPUa 1U3KzRmlCDJrMObMmWM+ENnnCZostSrc+Y5gCtU67lJxvVbFOvXl7bfGySuvjnD3dI+PP3v2jPwS skZGPqM2tVokWzekT/ZaPBumKpkTTDj0k72JiY5Kbn1KiiBPmzrNJECJslnejv2IeLuYUa7axvbn Tp0yWarVayjd35iglTz95emnntYAvmZK1PEZMW6iZLovi3FK/HXKBqjxHJTGX4I0dMffybSx2Cxa bWzc8wj1GqOjYyRK5eeZ33eb8gRnhEmGGdeuump9DQHuPilS/pGkI4VcA+7FnMPxAmRCoihAcoMN GjQwinb3rt3G3cbMdaQUQf455G7GmZMBnOljEfIYZYgWdpdQIFvWrpJGzVvKkx36ysrdGuFSC2X/ tnXSe9xUKVbmEQMm4GbWiZJV9VJOHbH9nMFPvKIgX1X3+bqqhtvhkdK+fH6nQzl48IDUb9hYnnkk UkoW9Jede2Jk6T5/jSp+n+LQeT5ca4sI61KjQbX+559/Hq9wPQKZizJVmA47tu+QMWPHmAUzFlEt z5vm4wkxFVevXCZzZs3USJdeIzZKitasIP0aPKYKTR0VfYE26znWAG6bpriEcXczXqL+x0/9+Gk8 r2pV9a2tX+uXISE/yZhx78jFo1ukffXskikwWG6H/S0hGtOYMmWS0xnq+CzEL7AwCC+g/MJCwwx3 EwyDsJOtBGyynIwvTryYaYGg36+m2l+q1Kx1FpxsVd9YF8Kcc2YbugM4M6GLhhPtqWXLVrLmTKTk zJVbKy39JZPm/7Jm0MCPTnENOxjAAZ9c8RV1pa/pX26Gx0r7qkXNWr7VP/0o879aIN9/t1RqlH9Q skdcl1dfeVLt6aNycN8NeXdZrPTr19/USbtCllwGFzAoUNC2lgWHrL7a6sSek6IE7AeXUKhiEVXu 2IJF+KhMRvZYb45jrApOilV8TRTN3LkVKmHKNYAsETpbonUpQ3BaiU6LXLbJ5DCVF7f0j1ANuYVG xsplzZRny5pJmjxdTZ58vIyUyVZbatYqLZPe+1JOnr4uv+64Kl+uDtW6iY/kpR49XR42MxVuZeYC MtxMJJKwL0QMnfi5IxPyuwQgcyLRfmrVrFoK7EGK8SCUHG61RfwbLryXq/NJsUqsCg/EhUOk31+F Rb68uaVFjTLSZ2B7OX/6mJw7clgVabgE58op3cet00x0Zy3nfd+p45ES4jAcyyYsIreHA4IDhGwm m7JAl0rkjFvAaR2XSJC+9dZbJihCewMCQQdUWVgg8zbtvTqsCt5uShmQlAbv7PeIoFg/1WZ2lCBm ZBPU8WT7nS3THamWxvp12+TS31dk6OTlWqGUUdepDJUbs9e6tDwiqfFiYdnrI6r3CfkSiQNsak+o pNqndc725FRbYZiT9SBgzTRYqdz8jHLzj6t+lKfr311PQRIR4N0JS6YEOEp2rCrX97RYceoPO1Uf aFxBX2SgKsQI/2gJ94+RNDGYczoNg7AzjI1nMiqw9y3N5f12/LzMXrnBpPiJqXhi+TgbJw4I4+PD DKZU4I3X3zBxDRLGYEFsx5GSNQnQqCiRj7VQmr9zcUKeFlGh6UrdQUrAWr9frwXazzRuJAN7vSCH 962RZcej5I99u1Qm63o9tY8zpVd7NV2gBKcNkCC/NPJo5QqGmRV3Q7FkVBTtRYtXasA9h6u3dfk4 ZhczBeaiKhX99N7E98w9SVeRqqJOwy2QrYN79ughz7VubSrV7YmbeWtZWNebPHmSDB82WFrXKS33 +YWrPD0paQLKSvnHauhPPwkODJDM6dNINlV8mdTCIESpCRVlZOw2OFk/KjMCdBamBsCME04FZBgN kAl9IirtGc/ZG3PZuOWCBK0tIvKGzWif33OZJRwO/Pzz2TLqtSGyfFojyZhD5d7ZGFm3YaNkrFFW H0qRjFbrV62JaP0jWuVtlFobZE+MpNA/TCYlTmy4lbdyc8DMWj4YBhDOVEoAm5fj6n14i1TUWITo 4IaulI4mdw/kWadOnWVY02wyd952XV+XQb5ddUj2HAuT4TV6xDkaiiLVRcpF0cZwY3Vq3FXjUlX+ cLSbyVdXn906jtmSQePfVmMTV893GWTHC1ptarwFuUmTRvL0I35SIL+aZfrSFqzcITdji8rGDfNk +cFLtip3U5dhAxocrQojlN3dohi42/OInquAEaKl7sQd8hhkbGQ42Wp74M5NrWNDdZXU+vWbZGJ7 f1m/45bUqppDPvzsktqxR8w0NACSuTYUaytIVIT5zy/OVjaKz2Zg2CyMVCZAtsSFq7fyGGRsaaaP s2yCqzdn3Zx6y7L+txipUzlaPlt8Xvr1Hez0dAtcU5AI2LyAeIlhU3xQauMMU1mz2NXn9BhkHBEe zNPAEAOcMWO6lNaAWdVyMGq0XLsTm7AaXxGL0UwrgU3EBkAjk2OMu3eXbDGjVBbIcbcjzGm1d0h1 kAlxeuuE0GeiWBZtcbNaq9gLxcpx9dgLF9Kkmz3FeXb8MPLYiF0jMOLEie1glcg6nqjU1n1G8fkU 5MlvjZavlq6Ul18bIy0bJ1w5b7nUrr5NZ8elS5de9h0T6VxXS2jVeftN4+xnz53XkoOs5nAHzzn+ 4WzK0I6bjQbkaEt+ezOq5M817r7e3/L6rKPHj31DQjZuk89mzJUC+bSy0Y6SFBfXrl6SSzHBsl1T LnM+naanJATZSp568zjtXmgrE0bvMhx5ThV2sP5l3rz52lXAVjDC9+pBx2VB4gJDxCfibmrBnPrQ Jn5KdJLVyeDUiT/l8frNpXuvPlqPUkf2aH2dSyBHqzv11sghsnHdL9KuS69Ed+FNeisuOnfpKoO0 Nc5Frbz864xI67p+Mnbyh/EgxyMN4EbZEZy32XEA7disIbWVnhFLcR1kANnKa6aJjJEq5cvI5as3 Zdo7oxJhlSQnZ8maTbr1GiSv9O8qz7TqLKuWzE1wsn0NnKfcTGahvTZf+njelzLueU1o7o2Vinmv aleBkdLHFLuE2eISVOFbCMbe5VvjkGA+x3kmd3nc0xG5fp798+ctUkIyaqTv1PkL8vnSNVKrYcLw Q5Ig/753p/Tt3la6DXxVKj9a3vW7u3nkzJmzZIm2R/h53y25fU3r2FQ+z5o5Tsuhtsuzg8dIoBaT xMbZ5Da3Vjk47qe5VbyDApfblOG9IHvlF62eaLUq1aSycvP7Gsh3pCRBXvT1fOk9ZISs+WGZtG1N nVpC8lX0jbDqRY0FZM2aXfJnoEjGT+5XJZjh+hrpWX+1FC5ZTsrVeFzKVa4pBbSEIFjlRkYddXqN xD3yaNm4zJ9tbN6KL1dfDvexf/6TR/ZLuw6tZfqC1ZJBA1i3dfalt1MUSYI8/PXR0rZ9Z7mhCcOp ExKXPiH03TVlknqI9OmDNSZ7zYQLJy45Kq+0DpDIaI1ThwdIoWIXtIBkuvzw+QeiBaxSvXZdaaLl Uo2bNJYMmoO6aau4NYWL2NSpbS1blaf2xTBnDx6S0KgAGdqlkUz8YI4s0VoSe0oS5AULvpb3P/xE Du7YJPcXStzKK7mKG1c5wv44lAilUH20T9GA6Z9Ky+qa1iqcXgoXyCK3KwRJi+YVZNb8PfJAEZFv Zk6Uob17aKFNUWmmOcla9ZtK4UcrS+jftz25tVvnADIf+xBvtaYtZd8nn0rj1j2lqM68MM01Bgfe FVxJghwVelW6tG0hGfMWlQJZ9LAOCevVyAD4ipOtp2R2kCCgFJXI3OJl26Rh1QApmCuLioIgSa/p kFYNK0rBnNmlQ7O6UqpiNVm9druM7NtJUz6HpPpTDSQq0tbBMLXIytzbi4udv/4oMVpfXVQz2OWr 1JT5C75wjZNfePElOXsjUuu+lkqL/omrYuA8d314Vx+8dOmHtKBvuSzYcki2/fydfLFgjmaYF0rx gnnk7IVrcvTIKRk4vI+kzZhHo3f5pFzR/NKkVUtNB62QAVvX6WKZrFoO8KU0bJjy4iBXx2QdZzlh Ccq0tNNB09KVZeaMmZrjKyWOneuS5OSgtOllyrTpsmntCgnZYmv3aE+We+no+bg76KSOpyQgOFMW eb73MHlx2Cg589d+Wbt0vnQcOlsi71yXxSF7tSBmgvTqMFgOXDgst2/dkL2bt8r77wyQYiXyS59h QzTjPsusv/MlUYfsSEVKlFPj4Fn59INJ0q7nIBk+9G5yg2OTBPm0ureL532ihdVqQl1dkujC1IJZ 2RFnyUNfPNht7WcEhWvRTb5CxaTXK2NknObUTv1+QBZ8PkuaPD/ENJXq1WeYtH++hcY1IqVm3ZoS ev2CfDqxr/QZMEnTQw9qhvluXtLbcVHl6mhZsbBnxKTpcnjbavn2q7mqtGM0PXbXvEgS5J2/rJJW nXqa9M/8xauk3zCbq2uRpfi4aWqAzHSMio6wyX3yd8briNGUV7QULfGQvK2daSfrZ+POPVpEPkNq PdVKOSZGcj6YX9q1rClbN++Q3l0aynsffKOubi0tsVrnLb7mfGcgx+q4vl20WEYO7C7nTh5Rdzuh o58kyM1e6Cx1alXX6shz8uU3KxMNkLeJTKbYhcI7XxNm3SltP1m0ZFlbkpT/zE9bcJ5gXKjiX7JM OXl1/FTpqwWKq1cslSEvPivzv/lexr/aThfq3JbJYztIxyEzzOoAX7RGo4jFkZMzZc4i5w6ul5Kl p0m1GnVk1vT3E8CRJMiBQWll7bq7VYyOIGIJALJ9RY0vgYYbbmlxCmWzcLO/ny2uDMCWLWx1FYhU jzBM1wGWrlRd6tWpK1WrV5VuQz+QHi0qyxNPPSrZ9MDmzZvqcgytMPSCGAf5PWddGD/8LKFFYX8b j4P2VuaW2rPUoMCgQDnyxwFb5NjKepi0v62QJY0iHWmC+srV+vBEkiM0aFOu/CO6xnCstlMIkZNa SxsSskN6dqsmXd/8yethwlR8KAJ3hzwGmZuQRHU3c+vq4AIDAuXUkUO2rHQc65qwcVzo2OJi8n5R +gfB/Ei1ka1qoXkadCpVorjMffs5Dd5EqP1s9TdydQSJj7My9LSldIe8ApkCj9TaZiJQSxAun9f4 p5UdjQPaitdHIZwpyaBMQBFWhS43b1yXWhVtBepE+HCyCxXKrjb3Bi2Q8byLrQUojgizyl0d5DXI VDImWEnqzitO5lh/lflp06hoQFOrTIgxsjkuCBTH3XAxS4YBOEYDR+eOHpYS9Wylv5cuXTQltzNn r5YyxTNqwjf5dSGuDBv9gy5y15ryCmSW+CKjWDDoi0oixwctW/YhiQiPkNs3/pbbWpcVqc2gYsKC JFzlNYyZReunSaqaTIn+/Gv/Hv2LDeRmTZtJt+crS6Oq98vmbQfk2RaJI4muAGt/DKu8PEkcewUy N0RO0ZYsNUCuUL6inD6hTUxOn9IFO1pwqPVwWYKDtOAwjQRqPUa+QoV1nUiUXFXLIjRCO8VuZH3L WO3sPVDuhF2RtBHB2irhN5m67JguhtztLqaJjqfZk7tczEXcBpmGeNYSAEDG83OlHsyTJ6xerYqc 1CVKeR8oKGkDdUmDcnK24EDJoJwcqD3lwrSsNlzlZLj2k4vUjgNHft8rVSpXkYjQU9LxSV2IWe1B +WrFNnlCV596WxhJMQ+flJQe5bTszGNPyYJMJylivNu0hw+N6Vj6y9IF+3UWLGa3b/zvCZhJnVNW 7717wwHJki2XiRXjfcbGqsjAZNMZRFkA8hidgGUh0eFy48wfMveDbrJ8xRoZPTVEQoMKarcr7803 lB5mq9UZgUAR+6Gc1kVKZ1VWU0bMiihKjR0pWZARAQMGDlC3tLZZmstFHU02OrcQB06NQBGtZw7v 2y0Vaz1lGzcJVDtPhNZm2MjIZIrFxw1rIX+fvSg/hPwm81YfkgZNO2j/Ot/sZgaIzFz7Vbcs4Gf5 B11jiuvGYFCKa0Yc30CLZ1tIl65dzNe0wrFfv2cdywJKphGt1O23bPMFR7OG5cD2jXdBjruoqSZS awPutqVFFOQ7tyV7xmD5dvcJOX0ljXyjCc0KFe6uN/R2PFTs2ycqiEKynIEOu2x84Kz427pnspyM vEW+sDgHx4M2io7EjZlGqQEyMevTR/+0q9yMq3Uz3KxWMElUemaozXz80F5ZuHyvjBs7Tav1vbck 7J+TWUrMwrGvEpzN2ppdasaO0NptOh5MnDTRPXHB26K3A/2FKWaha+xXX32V4CIY56x+sm+85y3X cD4Phuy/fvmisU0RCtzL4EuAyLjU1MbZil4O7dqhjtEuX9w60TWIbTMGlvw6o8Ka4G2tO/CwWtcZ pWhdFClUxKyrxhams6EzwpVlgSVv2xdbWKBk6Csfc+O4PFc7r+CYmEypklkkafJsajfHFSEiL47u Tx2AuSfdAOBa1jVCR48c1c4yheOhwLtEnLITj0cgI5fr1K1j7GAWbDsjljrAeVgfrnU1TJ7hatV8 XPxDj0n5fAFSKp8txGmWLdgVIZuaezUtYrXYJVKVXj7t3ZYaxAtlvR7PaFF/XWzPSqhm2uj1aV2N irhkn7+kKEVO5i3RNRZ/nekyafJk7bszMMH1mErc9Pz5814/J1XsW7duk3FahPP12mi5EHFZqpbe LSU07xcnLMw9CJTr8hGNvsVIuCq9Ni8k7obl9WD0AohJaxcHrscsK6YzO1SzNZ20BbDp9qjLy6y1 jh5xMlzEPhz04mTjk6QagNapU8f0S7N69Xj6gN8uXiR5lGmQuZ1aBMmgWRo9+2m5lC7zkOkXZ4sX +Rs7meAQ0bdboTekS2vbrmS+JhQ6yh3xBRH891fRgenGzL6kIM9TPWW1yPEIZE6iB1EPXWZGTwf6 VNKQzrEVOnEMRAYdDu3XZ7v70Fu37ZQg5dC92s/u+NVIqaeiau/e7eJHaZaKZmRytPIvy8vgZOLN f+7aKnk7NnX3VikeDwfTMMV+yQZMN1Z3xvxK5S8rBZjd/fr1S3Y9Y4rigpFY4T24lcZGznYWQ2Rg kLOK1RtCxz2gfYGKF9B+yrpgL0xd6Aa66ipI4xYBFBtiH5sQpwJtnBGRg9sSe1nejME6l8WQPJfV hg3RgWjAtGWHNmi1tsRJqVm1yyBjI7NQG5mE2MDLwXa27/JNoydrX9LkFEFyANSrV1d+WDJbWudN LxfCAmXDb7tlzucD5ZaCDQ8b29h4fjYJjfK7fuFu/w1fgGtdg66OWBVW8Asrg9YL7MZmxSdKq+sP FsllS1wCmZsigzp26Chzv7DtxOu4zQXHsEgH+UWDOs9BfkrOXhXZ/3uMZM+dWZXpCdNg6tOlP0kJ jZMgIFg7EqVrTFg4GaHc5axzrLdgw0zoH/sm2zRyYmkvPaOxotj7D6ZKKc/pMsiIiBMnjpupgdFN V1ZaSVr7hlgPxQtgpzAsjZS6sToDAo7AXEqXPVDKl8stXSMzqss6QE5euiklhr9uTiGRpNLCOCK3 wm4m6KPvLbjW+ZYbbd+x0eroyG7FBMVQgq6YrC6DjFz+XtvY4pggm7i5I8AMEFOOF0FfZbq1ukvc Z4tG/Ij+Rd1Op/m5LPL18m902W8GE66M0WgbMtkswdFjz6jbXbqtb8uxiMXQOSu5GDldxfi4Qi6D bDhIb06ok1gGrXQw6+x3i+QYDHNrzyQy2ZaX5MpgrGNK6T169uohq1Z8JfMmNpIOXQtLrRZvyvCX 2smwUe9KBq1lJhrHZ++GtXpa4pX57tzP8Vi6NSKLne0qgQVF33varbtKboHMNKYxM9txYmWwz6gj yNwYbkd+ITboOewJEaJsoYU1bQYtkkZVSsueTQvlw1lL5fkGtaRZm/bStv+rEnrnplw4cXezAk/u 43gOjMTuZjRPcbbnE5vcuruTj1sgMyCCRrTOgZORWwDpKJcwe+g9THcpFIO1V7Q7ILDcd8myJaZZ P5sn5ivzs5TKn1veH9tfJk9fIHu2b5Wh0+ZqA9Tm7lw2xWMJDcDFjm0nrBOLFS0W3+QpxYvFHeA2 yChAHJKK2h73yuUrhqOdEfIK0YFz4gnItmv66dZzE030r1nz5uKn2u6HhZMld5ZYGf/JIvl2+hSZ McX1nWtSAgVdgzJjvElthGt10UrpWva/dxtkTsYQD9VOV6+/8boJVpP3gqvtrQkUGO1pCI0iOrzZ prh8+Qpy/NhxkxQo93hbaf9kSenfprR0GLFQCixxHvlyBwTr2AULFhguZhbaE3098AnKqiMyWWfV g9pIJE/cTsWu3McjkDGzevbqaWxigtbYz87MNVxtXgAig75pBJs8JWYFjUjZqWbFlqOaBQmTtNoO x1dExp3aY5KujkQ+b6cG5j/Qvky8APs+/q7c3yOQuTBvfOiQodKrdy8jNydoYyZrqyL7G2M3Y4UQ ayX+4Q3htj+mLSyXLvlWMmov+jxZCO5r4yeHUlV370FQntlGLNwKBFnXoFQWT7eCtvOlDxwb2Nyz WjhuRD938nBsSgWYdP/Dvk0gj/Rl0Aef3X2dKUl3AYGbkZe5s0bI1dt+XgOMTU9ClFnprI9zZw1n jlLng7LbtOyDrc/pLnnMyRY30+68qooCPnO0MagzwqgnRcWUpKzLcYNwdwaN7Z1FGz2t+lWr8APv BtLduYb9sVhAyFxiEVb16G61k+8odyPitmzeol1kNpocZkGt/aNhq7vkNcjv65ZxnTp2MtqfuHNS xJ59NK7DBmVaerIRLaHH8o8+LG92CJaQbWEyZrRzy8ZVEHjhbLPE7LMvIgzUKBvbLOHRHtJC9Ob6 bHTNsnpIu3p96zivQOYimGrrN9g2lMWQZ18OZCf9lNmzDxsa5YfiwnkhhU6VTWttgeZu/6I9e3bL jSsX5NQ5P9l5paAsd7GZqTNQUF4UouB0EMK1J0CnvoRgEB4r4DpuPeoO0F6DbN0Md5PNUzp0aG/s TAphXtYdGAHYKm1CWeIBsn8fncQJ7rsTRJoyZYJ2lhWZsyWXXL7kedwagNk7hJoRZwkGbH+8PbaH Rp+QRPaGfAYyoUGqePDOMHNOnzptvEJH1xRFSV9LuAMlRidtV52VTh27qhmYQ93axIvEXQUBe55m 05iTVsdYxBDWBS16KVjBwuA5CHKx1YX95uau3ieB8vfkJGfnAB5BE6oe8QjJeeGoIDIciQckQsdO D2xQRWmTK+3aa+t6ED6eEFYE3iclZegEKydHLBix1V9TSH/q71B27F1F7R8WE8B7Sz7jZAbCAIlr 5NA+mZ1e7KSKaYwJ3pNRgJh21rYRvAzsZvrAk3Kn1oyoFy/L10TmAvMRZ4MqIGsbO9xoxoPpCYMg PmhHRhaIGI0r2yW7MlafgswNcaUx3onWwaFXrmpbljhiOVpj3Qtkx84dxlzCNmVnXcwoguCcA0c7 q7lz5WEcj4F7f9Umq4QuUbwkGqx6PQJBJIgxz7CBMS9Jq6HoiCX7sq7P5yDzoHh+uNs4LHiDEKUC cDXWBSVdVhUkD48M5zuUEakrHpJZQZmqJ90IsHuZHXx4mQBHXYS1uwTgUqlKhgPHhvtiUZA4JQBG hVBSu9948rJTBWSsCMC0iGmJqQTgSbnW1Dkbc1A5DPGCTMTEwp7me6vLa1IPifvLXoDMCKosAQ+l i61rn6ejGIXEg2NWhx0WeAn09Mem9yWlCsj2A0RD9+zZ0yQdiW/U0in7mdbUWZxsfyxcTcYbpwaO JuyIrCahaTWWgtNIQwEgFg1ci6zFQuDlYqvDuXiVznrtI58JA9jHi/mOHXwDtHrf1wDzfKkOMqIA EwiTCM5kCiP/mLJffOF8FadVQUnhCNqfWg64k4JGWpvbr7ayWlliIeCVwfX2dWuOHImLD7cCNCFb rtWhYwdZoW0c2P4tNSjVQQYEAAYkpijTlWjWsaPHTMAfOZ3UDu08MGLGvo8+oFj1aXB+ctshwaFU +XBfOJxzsWqWqaXRVD1RSnPvz3O/bpehLRZTkVIdZGvscBCcSP8JPCmmeaaMmeQT7dTC9HZ1+TAv zVUzD5MRgJHX48ePN9yLhdNETUVARxS5smGut/jfM5AZKEF8pmiUroHG5S5Ttow00h72L3Z+0cQ8 sGV79+olNRSYlNbLkQggNInsdkaYb4CIyKE+BK7FGfnow4+kR88eRjHeC4DviUx2BICH66lAMpWR 1+W15xxxjL/133BeHdXsmHstNPIVooWN9g6M/bVwxTH14papmmVuRNJQlniRZNRx3REReG3Y3yN1 r+09GrL0Vbs1Vzn8nnKy/aColMSSYKkE3hXxAqYyu0BgOWzQ+AIiBOCQ6XiSgIrLDkiUiWFy3dL4 CDFtvkc0MFOIXWOBEOlDGWLZIIez6kzqpttB32v6x0C2HhRTC24jPYXjwd/pElhJF6IjN9l9hjgD O75TVIKjQxgSQImB/KERNezq53TNBt7m4MGDzctD/PAC8ebc7dzt65fwj4PMA1mZbf6OGGHq51VF SW6QBZOARWwXOU1RI8H2ggUK2hbsaI4PzsY8ZI0dswLP7UMtjsmYKaOxr0uUSNzXztdAJne9fwXI 9gOEmx3rzChwxAnBgWDrH7j9iy+/MBYDmQtk+G8an4Bj+R22NWWv361c6VVBuq9exL8OZGcPRsDI Chqh0CyyX1dINtmaFbyUE8dPaCa9t69w8uo6/wmQ3X1CFN+93FktpfH9vwQ5pYe+17//P0jTM1mu 5FsNAAAAAElFTkSuQmCC08442229217Microsoft Office Word024367falseTitle1Título1Adolescents with perinatally acquired HIV: emerging behavioral and health needs forAdolescents with perinatally acquired HIV: emerging behavioral and health needs forIDICfalse33572false49807606305http://www.jem-journal.com/article/S0736-4679%2808%2900003-6/abstract32113116005http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1840317478643835705http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1542-474X.2008.00230.x/abstract;jsessionid=CFC374E06CDC2DDD409890551887EBAF.d02t0136045245405http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1871332749152855105http://circ.ahajournals.org/content/97/5/457.long32768384805http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/949024011141254505http://cardiovascres.oxfordjournals.org/content/78/3/494.long34079164205http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1825275769468483905http://circ.ahajournals.org/content/111/5/659.long32113033605http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/156551313277073305http://www.revespcardiol.org/es/arritmias-cardiacas-mujer/articulo/13089748/35389873005http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1679020340633432705http://circep.ahajournals.org/content/2/2/154.long36045232405http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1980846076022792105https://www.jstage.jst.go.jp/article/bpb/36/1/36_b212021/_article31457631805http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2330263119661541505http://emj.bmj.com/content/22/10/748.long39977361205http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/161890484718681905http://www.ajemjournal.com/article/S0735-6757%2802%2942235-8/abstract3604523605http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/126718187864361305http://www.ima.org.il/IMAJ/ViewArticle.aspx?year=2008&month=07&page=5483342381005http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/187516402031674005mailto:sippenbauch@gmail.comfalse15.0000Adolescents with perinatally acquired HIV: emerging behavioral and health needs forCompu4siham salmen halabi22013-12-16T15:50:00Z2014-08-28T04:19:00Z2014-08-28T04:19:00Z

Depósito Legal: ppi201102ME3935 - ISSN: 2477-9369.
Copyright ©2012 ULA Todos los derechos reservados

Creative Commons License
Todos los documentos publicados en esta revista se distribuyen bajo una
Licencia Creative Commons Atribución -No Comercial- Compartir Igual 4.0 Internacional.
Por lo que el envío, procesamiento y publicación de artículos en la revista es totalmente gratuito.